Nuestro equipo de Inmunología ha presentado un trabajo junto con el Hospital Clínico San Carlos sobre el hallazgo de un fenotipo nuevo potencialmente asociado a mutaciones monoalélicas en el gen CTC1.
Madrid, 23 de octubre de 2024.
El gen CTC1 participa en el proceso de mantenimiento de los telómeros, de tal manera que, su deficiencia, al igual que la de otros genes implicados en la maquinaria de alargamiento y conservación de los telómeros, conduce al desarrollo de trastornos relacionados con fallos de médula ósea.
Los pacientes incluidos en este estudio presentaron algún tipo de neoplasia hematológica (NH). Particularmente, la leucemia linfocítica crónica (LLC) es una NH prevalente entre personas mayores, caracterizada por la heterogeneidad en su presentación clínica. Las mutaciones en la línea germinal en genes relacionados con los telómeros son una de las causas genéticas más comunes de las neoplasias hematológicas.
En concreto, la deficiencia del gen CTC1 causa un trastorno autosómico recesivo raro llamado microangiopatía cerebroretiniana con calcificaciones y quistes (síndrome COATS plus), que se asocia con insuficiencia medular. Recientemente, se ha correlacionado positivamente la presencia de variantes en genes relacionados con la telomerasa con el acortamiento de los telómeros en pacientes con inmunodeficiencia común variable (ICV).
El papel del gen CTC1 en la inmunodeficiencia primaria y susceptibilidad a la leucemia linfocítica crónica
Este trabajo planteó como objetivo buscar nuevas mutaciones causantes de enfermedad en genes relacionados con los telómeros, asociadas con inmunodeficiencia primaria (PID) y la susceptibilidad a neoplasias hematológicas.
Se analizaron más de 500 genes relacionados con el sistema inmune mediante secuenciación de alto rendimiento en 40 pacientes con neoplasia hematológica y sospecha de inmunodeficiencia primaria.
Dos pacientes, un hombre de 85 años y una mujer de 63 años, portaban la misma variante heterocigota de desplazamiento del marco de lectura en CTC1 (NM_025099.5.251_252insGCCA; p.His84Glnfs*8), probablemente de origen germinal.
Ambos pacientes fueron diagnosticados con LLC a los 67 y 43 años, respectivamente, acompañados de infecciones recurrentes graves del sistema respiratorio, la piel y el sistema urinario. Presentaron trombocitopenia autoinmune, uno de ellos con anemia hemolítica posterior al inicio de la LLC, además de un recuento normal de células B, con 0% de células B de memoria con cambio de clase y deficiencia de células NK. Otras variantes truncantes monoalélicas en CTC1 han sido reportadas previamente en pacientes con inmunodeficiencia primaria.
Por tanto, identificamos dos pacientes con el mismo defecto en el gen CTC1, bajo investigación de desencadenarLLC, pero también de estar relacionado con citopenia autoinmune, células B de memoria con cambio de clase no detectables y deficiencia de células NK. Al igual que otros trabajos recientes han propuesto que las mutaciones patogénicas monoalélicas en genes relacionados con los telómeros son causa de ICV con expresión variable, la pérdida de función en CTC1 podría ser una causa primaria de ICV con predisposición en LLC. Este estudio supone una fase preliminar de investigación sobre los defectos en CTC1 asociados a un nuevo fenotipo no descrito previamente.
¿Qué son las mutaciones monoalélicas?
Las mutaciones monoalélicas son alteraciones genéticas que afectan solo a uno de los dos alelos de un gen. En los organismos diploides, como los humanos, existen dos copias (o alelos) de cada gen: uno heredado del padre y otro de la madre. Cuando una mutación ocurre en solo uno de estos alelos, se le llama «monoalélica».
Estas mutaciones pueden tener diferentes efectos, dependiendo de varios factores, como el tipo de gen involucrado y la función de la copia no mutada. Si el alelo que permanece intacto es capaz de compensar la pérdida de función del alelo mutado, es posible que no haya un efecto notable (o sea mínimo). Sin embargo, si el gen necesita de ambas copias para funcionar correctamente, o si el alelo mutado tiene un efecto dominante negativo (interfiere con la función normal del otro alelo), entonces se pueden presentar síntomas o enfermedades, como ocurre en algunos trastornos genéticos o en la predisposición a ciertas enfermedades.
Por eso, en este trabajo se plantea que las mutaciones monoalélicas de pérdida de función (LoF) en CTC1 podrían afectar funciones importantes como el mantenimiento de los telómeros, contribuyendo al desarrollo de inmunodeficiencias con predisposición a cánceres como la LLC.
Consulta el trabajo en este enlace.
