Hipercolesterolemia familiar + PGx de estatinas + HF poligénica + Riesgo CV [12 genes]

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por niveles elevados de C-LDL, aterosclerosis prematura e incremento de morbimortalidad cardiovascular en forma temprana. Constituye una de las enfermedades hereditarias más prevalentes (en torno a 1:250 en la mayoría de las poblaciones) y ha sido reconocida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un problema de salud mundial.

La HF es responsable de aproximadamente el 9% de los infartos en individuos menores de 65 años y hasta el 20% de los infartos en menores de 45 años. Un diagnóstico temprano y el inicio de terapias eficaces para reducir el C-LDL pueden retrasar significativamente la aparición de eventos cardiovasculares e incluso normalizar la esperanza de vida.

Se trata de una enfermedad de base genética que puede estar causada por una mutación puntual en un solo gen (HF monogénica) que da como resultado una eliminación deficiente de C-LDL de la circulación, o puede deberse a la suma de los efectos de varios polimorfismos (HF poligénica) donde cada uno de ellos aumenta un poco el C-LDL. Entre el 20% y el 40% de los pacientes con diagnóstico de HF clínicamente definida no muestran una mutación causal en los genes candidatos clásicos de HF. Estos individuos pueden tener una causa poligénica, ambiental o monogénica desconocida para su hipercolesterolemia. Se estima que en más del 80% de los pacientes con diagnóstico genético negativo la explicación poligénica es la causa más probable de su hipercolesterolemia. Para mayor complejidad, las causas poligénicas y monogénicas de la HF no son entidades mutuamente excluyentes, sino que interactúan, pudiendo existir una contribución poligénica en aquellos pacientes con HF monogénica.

Nuestros paneles están alineados con las recomendaciones más actuales de organizaciones internacionales, directrices de grupos de trabajo expertos y documentos de consenso de expertos nacionales e internacionales:
European Society of Cardiology (ESC), European Atherosclerosis Society (EAS), Panel de Expertos en HF del Journal of the American College of Cardiology (JACC), National Lipid Association (NLA), Sociedad Española de Arteriosclerosis (SEA), American Heart Association (AHA), ClinGen Expert Panels, International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD), Organización Mundial de la Salud (WHO), Food and Drug Administration (FDA), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Food and Drug Administration (FDA).

Caracterizar el componente genético de una HF es de gran importancia ya que su pronóstico y, por tanto, el manejo clínico del paciente puede ser sustancialmente diferente al de las hipercolesterolemias determinadas por causas no genéticas. Es igualmente relevante determinar si la HF tiene una etiología monogénica o poligénica, ya que el riesgo cardiovascular difiere entre ambos grupos. Esta información tiene importantes implicaciones en el manejo del paciente y de la familia.

Prevalencia:

1. Hipercolesterolemia familiar heterocigota: 1/250 en la mayoría de las poblaciones
2. Hipercolesterolemia familiar homocigota: 1/240.000 (estimado)
3. Hipercolesterolemia poligénica: 1/15 (estimado)
4. Hipercolesterolemia familiar autosómica recesiva : <1/1.000.000
5. Sitosterolemia: <1/1.000.000
6. Deficiencia de lipasa ácida lisosomal: 1/177.000

Este panel permite evaluar de manera conjunta toda la información genética de interés en el manejo de un paciente con sospecha clínica de HF.

• La aplicación de scores de riesgo poligénico es útil para refinar el diagnóstico y la predicción del riesgo cardiovascular futuro:
  • Score de riesgo de HF poligénica (PRS HF poligénica). Empleamos uno de los scores más validados que incluye 12 SNPs y estratifica a los pacientes en base a la probabilidad de tener una HF de causa poligénica (Talmud et al., 2013). Tanto los pacientes con estudio genético negativo como aquellos con estudio positivo (HF monogénica) pueden beneficiarse de conocer su score de HF poligénica. La HF poligénica puede tener un pronóstico más benigno y no se trasmite a la familia con patrón mendeliano. Sin embargo, se asocia con un mayor riesgo cardiovascular que la hipercolesterolemia no genética, debido probablemente a una exposición más prolongada a niveles elevados de colesterol, y estos pacientes podrían requerir un tratamiento hipolipemiante más agresivo. También puede ser de utilidad en pacientes con variantes de significado incierto (por ejemplo, en un gen muy relevante como LDLR) y bajo score de HF poligénica, sugiriendo que estas variantes podrían tener una mayor probabilidad de ser la causa de la enfermedad (en este caso, el estudio de cosegregación partiría de una hipótesis a favor).
  • Score de riesgo genético cardiovascular (PRS cardiovascular). Empleamos un score ampliamente validado que incluye 50 SNPs y permite evaluar cuál es el riesgo genético de incidencia de eventos coronarios durante un período de seguimiento de 20 años (Tada et al., 2015; Khera et al., 2016). La identificación de un valor elevado en el score genético de riesgo cardiovascular ha demostrado ser un factor independiente de los factores de riesgo tradicionales.
    Conocer el riesgo genético cardiovascular puede mejorar la predicción del riesgo global (solo o en combinación con algoritmos de riesgo existentes), permite implementar modificaciones en el estilo de vida y podría ayudar a mejorar la adherencia al tratamiento.
• El estudio farmacogenético permite orientar hacia el tratamiento más adecuado para cada paciente, en caso de existir una base genética que lo justifique, en base a la información más actualizada de las principales guías de práctica clínica farmacogenética y fichas técnicas de agencias reguladoras.

Orientado a pacientes con sospecha de hipercolesterolemia familiar considerando criterios clínicos vigentes, debidamente validados, que estén bajo tratamiento con estatinas (o en los que se plantee este tratamiento) y en quienes se desee conocer el riesgo incremental de desarrollar eventos cardiovasculares isquémicos.

La secuenciación mediante paneles de captura permite incrementar el rendimiento diagnóstico:

• Mayor cobertura y profundidad de secuenciación.
• Mejor resolución de CNVs.
• Customización de regiones de interés conocidas que no se estudian por exoma.