Estudio de variación en número de copias de C4A/C4B [2 genes]

El gen C4 se sintetiza principalmente en el hígado como una β1-globulina de 200 kDa y se procesa intracelularmente en tres cadenas polipeptídicas α, β y γ, unidas por enlaces disulfuro. Este gen existe como dos isotipos altamente homólogos (C4A, «ácido» y C4B, «básico») codificados por dos genes orientados en tándem en el cromosoma 6, formando parte de un módulo genético más grande conocido como RCCX, que incluye los genes: STK19 (RP1), C4A, C4B, CYP21A2 y TNXB. Las duplicaciones segmentarias del módulo RCCX conducen a variaciones significativas en el número de genes C4. En la población general, el número total de copias C4A y C4B puede variar entre 0 y 8.

Los isotipos C4A y C4B tienen una homología del 90%. La estructura de la molécula C4 está conformada por 14 dominios funcionales: 8 dominios tipo macroglobulina (MG, MG1-MG8) un dominio de unión (Link), un dominio anafilatoxina (ANA, C4a), el dominio que contiene un tioéster (TED), el dominio CUB, el dominio ancla (Anchor), y el dominio C345C (Isenman, 2018). El isotipo C4A forma más eficientemente un enlace amida covalente con antígenos que contienen grupos amino, mientras que C4B tiende a formar un enlace éster covalente con sustratos que contienen grupos hidroxilo. C4A actúa como una anafilotoxina que participa en el control del complemento con el aclaramiento de inmunocomplejos.

De manera general la deficiencia completa de C4A se asocia al desarrollo de enfermedades autoinmunes, especialmente lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjögren (SS) y miositis, mientras que la deficiencia de C4B se asocia con un incremento de la susceptibilidad a infecciones virales y bacterianas. La deficiencia completa de C4 es rara y está fuertemente asociada al LES, con aproximadamente el 80% de los individuos afectados de una enfermedad tipo lupus.

De manera natural, lo normal es disponer de dos copias de C4A y dos copias de C4B, una por cada alelo. Sin embargo, la alta predisposición a eventos genéticos que provocan duplicaciones/deleciones puede llevar a genotipos de 0 a 8 copias. Se estima que menos del 1% y aproximadamente un 2% de la población general presentan deficiencia completa de C4A y C4B, respectivamente. Este porcentaje es 4 veces superior en pacientes con LES/SS/miositis para 0 copias de C4A y casi el doble en pacientes con LES/SS/miositis con 1 copia de C4A.

La identificación de una deficiencia completa o parcial de C4A en pacientes con enfermedades autoinmunes permite establecer si existe un desorden genético implicado en la patología y estratificar a los pacientes con esta deficiencia.

Este estudio estaría recomendado en pacientes con enfermedades autoinmunes tipo LES, SS o miositis que presenten disminución de los niveles de C4 en suero de manera constitutiva para descartar la implicación de C4A en la enfermedad.