Angioedema hereditario (AEH) [9 genes]

El angioedema hereditario (AEH) es un trastorno inflamatorio caracterizado por ataques recurrentes e impredecibles de inflamación e hinchazón tisular en el que está implicado el sistema del complemento y los factores de coagulación. Clásicamente, las formas primas de angioedema se han asociado a mutaciones en el gen SERPING1 (AEH tipos I, II) y en el gen F12 (AEH tipo III). Sin embargo, recientemente se han descrito diferentes factores genéticos cuyos defectos causan AEH que se clasifican en función de si causan disminución o no de proteína C1NH. SERPING1 codifica la proteína inhibidora C1, un componente fundamental del plasma que actúa como inhibidor del sistema del complemento, el sistema fibrinolítico y el sistema calicreína-cinina. En el sistema calicreína-cinina, la proteína inhibidora C1 bloquea la actividad de las enzimas del sistema que promueven la inflamación. Cuando no hay suficiente inhibidor funcional de C1, la vía de la calicreína-cinina se ve afectada y, por lo tanto, la producción de bradiquinina se descontrola.

Por otro lado, un exceso de bradiquinina conduce a una acumulación anormal de líquido en los tejidos y episodios de hinchazón. Las mutaciones en los genes F12, MYOF, ANGTP1, PLG, KNG1 tienen un efecto similar, regulando la producción de bradiquinina en el sistema calicreína-cinina.

Por último, existen otras causas genéticas que no dependen de las rutas anteriores, pero que también están implicadas en el desarrollo de edemas, como la deficiencia de carboxipeptidasa (CPN1), la hiperactivación del complemento con trombosis angiopática y enteropatía por CD55, o los defectos de la heparán fulfato glucosamina 3-sulfotransferasa (HS3ST6).

• 1/10.000 – 1/150.000 individuos

La identificación de una causa genética de AEH permite emitir una diagnóstico molecular preciso y ofrecer consejo genético al paciente y familiares. Las recomendaciones de manejo de AEH están reflejadas en la guía clínica internacional WAO/EAACI (Maurer et al., 2021).

El panel de diagnóstico genético de AEH está indicado cuando existen episodios recurrentes de hinchazón/edema no pruriginoso de tejidos subcutáneos y/o submucosos (extremidades, cara, o genitales) que pueden estar acompañados de ataques de dolor o inflamación gastrointestinales, especialmente, aunque no de manera excluyente, cuando existe historia familiar positiva de la enfermedad, ya que hasta un 25% de los casos ocurre de manera esporádica. El 85% de los casos de AEH se debe a variantes patogénicas en el gen SERPING1 que conduce a una deficiencia de C1-INH con niveles plasmáticos por debajo del 50% en comparación a los parámetros de normalidad. El 15% restante se deben a defectos genéticos en los genes F12, CD55, PLG y ANGPT1. Cuando existe sospecha de AEH, existe un elevado porcentaje de casos en los que no se identifica una causa genética, por lo que estos casos son fundamentales las pruebas bioquímicas para evaluar los niveles y función del C1-INH y C4.