La enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo de demencia neurodegenerativa primaria más común (60-80% de los casos). Aproximadamente el 25% de los pacientes con EA tiene 2 o más familiares afectos. No obstante, solo en algunos casos existen variantes genéticas que son determinantes para el desarrollo de la enfermedad. Estas variantes determinantes han sido descritas en tres genes que se asocian a enfermedad de Alzheimer con herencia autosómica dominante PSEN1 (30-70%), PSEN2 (<5%) y APP (10-15%) (Loy et al., 2014). En estas formas monogénicas de EA, el inicio de la enfermedad suele darse de forma temprana (edad <65 años).
Adicionalmente, se describen variantes que representan un factor de riesgo para la EA, pero su presencia no es necesaria ni suficiente para desarrollar la enfermedad. Entre ellos encontramos el alelo Ɛ4 del gen APOE, el cual representa un factor de riesgo para la EA (OR=2-3 en heterocigosis, OR=14,9 en homocigosis; Farrer et al., 1997). Por ello, si bien el genotipo APOE puede tener utilidad clínica de apoyo al diagnóstico en el contexto de otros datos sugestivos de EA, particularmente en las formas de comienzo tardío (>65 años), su uso en general no está indicado en individuos asintomáticos. Cabe mencionar además que la información sobre el genotipo APOE puede ser de utilidad para el manejo terapéutico del paciente, ya que el fármaco lecanemab (nombre comercial Leqembi) está indicado para pacientes con una o ninguna copia del alelo Ɛ4. Las variantes p.Arg47His y p.Arg62His en el gen TREM2 también (Guerreiro et al., 2013; Sims et al., 2017) están bien establecidas como factores de riesgo de EA.
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