Diabetes monogénicas, hiperinsulinemias e hipoglicemias monogénicas [124 genes]

As perturbações do metabolismo da glicose constituem um grupo de distúrbios reconhecidos como um dos fatores de risco mais importantes para o desenvolvimento e as complicações das doenças cardiometabólicas.

A relação entre as alterações do metabolismo da glicose e as doenças cardiometabólicas é complexa e mediada por múltiplas vias desreguladas. A resistência à insulina é o principal determinante da alteração da homeostasia da glicose e está fortemente associada à obesidade e à síndrome metabólica. Por sua vez, a síndrome metabólica caracteriza-se por perturbações metabólicas que incluem intolerância à glicose, obesidade abdominal, diminuição do C-HDL e aumento dos triglicéridos, estando ainda associada a um estado pró-coagulante, pró-inflamatório e pró-oxidante. Assim, a síndrome metabólica associada à resistência à insulina aumenta ainda mais a probabilidade de desenvolvimento de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares isquémicas.

Entre as perturbações do metabolismo da glicose incluem-se a diabetes, a hiperinsulinémia e outras causas de hipoglicemia. As duas formas mais frequentes de diabetes monogénicas são a denominada diabetes MODY e a diabetes neonatal.

A hiperinsulinémia está relacionada com a resistência à insulina. Nessa situação, o pâncreas produz mais insulina para ultrapassar a resistência, o que conduz a níveis aumentados de insulina no sangue. A hiperinsulinémia pode estar associada à síndrome metabólica, à diabetes gestacional e à diabetes tipo 2 e, consequentemente, a doenças cardiovasculares e a outras patologias com maior prevalência em pacientes com síndrome metabólica. É também um fator de risco independente para um conjunto de outras condições, como a obesidade induzida pela dieta, a artrose, determinados tipos de cancro, a doença de Alzheimer e outras demências.

O hiperinsulinismo congénito (HIC) é a causa mais frequente de hipoglicemia grave e persistente em recém-nascidos e lactentes, embora possa manifestar-se na idade adulta jovem, dependendo da gravidade da hipoglicemia. Engloba um grupo heterogéneo de perturbações genéticas que afetam o mecanismo regulador da secreção de insulina, levando à produção de insulina em excesso face à glicemia, o que desencadeia hipoglicemias graves e persistentes. O início neonatal é o mais frequente e os recém-nascidos, frequentemente macrossómicos, apresentam problemas de alimentação, intolerância ao jejum e hipoglicemia persistente. Os episódios de hipoglicemia variam de ligeiros (hipotonia, letargia, irritabilidade) a graves (apneia, convulsões, coma, arritmia). Os episódios graves podem originar sequelas neurológicas significativas, devido ao dano irreversível causado pela exposição à hipoglicemia. Os pacientes com início mais tardio apresentam hipoglicemia recorrente típica (palidez, sudorese profusa, taquicardia). O diagnóstico do HIC não é simples e requer um elevado índice de suspeição. Identifica-se uma causa genética subjacente em até 40% das crianças com a doença.

1. MODY: 1:10 000 em adultos e 1:23 000 em crianças.
2. Diabetes neonatal: 1/120 000
3. O hiperinsulinismo congénito tem uma incidência global de 1:30 000–50 000 nados-vivos (ou 1:2500 em comunidades com elevado grau de consanguinidade).

Os testes genéticos confirmam o diagnóstico das patologias relacionadas com os genes incluídos no nosso estudo. Este estudo é de especial importância no diagnóstico das diabetes monogénicas e do hiperinsulinismo congénito, uma vez que tem implicações no prognóstico e na estratégia terapêutica. A identificação da mutação no caso índice permite estudar o restante núcleo familiar e identificar outros familiares em risco que ainda não apresentem manifestações clínicas.

Orientado para o estudo de pacientes com diversas formas de diabetes monogénicas. É também útil para explorar outras condições associadas a perturbações do metabolismo da glicose, como as hiperinsulinémias e as hipoglicemias.