Hipercolesterolemia familiar [12 genes]

A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença hereditária caracterizada por níveis elevados de C-LDL, aterosclerose prematura e aumento precoce da morbilidade e mortalidade cardiovascular. Constitui uma das doenças hereditárias mais prevalentes (cerca de 1:250 na maioria das populações) e foi reconhecida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como um problema de saúde mundial.

A HF é responsável por aproximadamente 9% dos enfartes do miocárdio em indivíduos com menos de 65 anos e até 20% dos enfartes em indivíduos com menos de 45 anos. Um diagnóstico precoce e o início de terapêuticas eficazes para a redução do C-LDL podem atrasar significativamente o aparecimento de eventos cardiovasculares e até normalizar a esperança de vida.

Trata-se de uma doença de base genética que pode ser causada por uma mutação pontual num único gene (HF monogénica), resultando numa depuração deficiente do C-LDL da circulação, ou pode dever-se à soma dos efeitos de vários polimorfismos (HF poligénica), em que cada um contribui para um aumento discreto do C-LDL. Entre 20% e 40% dos pacientes com diagnóstico clínico definido de HF não apresentam uma mutação causal nos genes clássicos candidatos associados à HF. Nestes indivíduos, a hipercolesterolemia pode ter uma origem poligénica, ambiental ou monogénica ainda desconhecida. Estima-se que, em mais de 80% dos pacientes com diagnóstico genético negativo, a explicação poligénica seja a causa mais provável da hipercolesterolemia. Para maior complexidade, as causas poligénicas e monogénicas da HF não são entidades mutuamente exclusivas, mas interagem entre si, podendo existir uma contribuição poligénica mesmo em pacientes com HF monogénica.

Os nossos painéis estão alinhados com as recomendações mais atuais de organizações internacionais, com as diretrizes de grupos de trabalho especializados e com documentos de consenso de peritos nacionais e internacionais, incluindo: European Society of Cardiology (ESC), European Atherosclerosis Society (EAS), Painel de Peritos em HF do Journal of the American College of Cardiology (JACC), National Lipid Association (NLA), Sociedad Española de Arteriosclerosis (SEA), American Heart Association (AHA), painéis de peritos do ClinGen, International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD), Organização Mundial da Saúde (WHO), Food and Drug Administration (FDA), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Food and Drug Administration (FDA).

Caracterizar o componente genético de uma HF é de grande importância, uma vez que o seu prognóstico e, consequentemente, a abordagem clínica do paciente podem ser substancialmente diferentes dos das hipercolesterolemias determinadas por causas não genéticas. É igualmente relevante determinar se a HF tem uma etiologia monogénica ou poligénica, uma vez que o risco cardiovascular difere entre ambos os grupos. Esta informação tem implicações importantes na abordagem do paciente e da família.

1. Hipercolesterolemia familiar heterozigótica: 1/250 na maioria das populações
2. Hipercolesterolemia familiar homozigótica: 1/240 000 (estimado)
3. Hipercolesterolemia familiar autossómica recessiva: <1/1 000 000
4. Sitosterolemia: <1/1 000 000
5. Deficiência de lípase ácida lisossomal: 1/177 000

A identificação de variantes causais confirma o diagnóstico de HF monogénica de acordo com os critérios diagnósticos em vigor, como o registo britânico de Simon Broome, os critérios da rede holandesa de clínicas lipídicas (Dutch Lipid Clinic Criteria) ou os critérios OMS-MEDPED, amplamente utilizados no diagnóstico desta doença. Estudos epidemiológicos recentes demonstraram que o estudo genético da HF apresenta uma elevada relação custo-eficácia, contribuindo para reduzir os custos de saúde a longo prazo.

Trata-se de um estudo recomendado por múltiplas comunidades científicas e grupos de trabalho internacionais na área, integrando programas de rastreio populacional em vários países. As provas genéticas são consideradas o padrão de referência (gold standard) para o diagnóstico da HF. Vários estudos demonstraram um valor prognóstico segundo o qual, para qualquer nível de C-LDL, um indivíduo com estudo genético positivo terá um risco de doença cardiovascular superior ao de um indivíduo com estudo genético negativo. Uma vez identificada a mutação no caso índice, é importante iniciar o rastreio genético familiar, que deve incluir membros em idade pediátrica, nos quais está demonstrado o benefício de um diagnóstico e de uma intervenção terapêutica precoces.

Os genes selecionados neste painel permitem estabelecer o diagnóstico de HF, bem como efetuar diagnósticos diferenciais com outras doenças hereditárias.

Orientado para pacientes com suspeita de hipercolesterolemia familiar, de acordo com critérios clínicos em vigor, devidamente validados.

A sequenciação por painéis de captura permite aumentar o rendimento diagnóstico, oferecendo:

• Maior cobertura e maior profundidade de sequenciação.
• Melhor resolução de CNV.
• Personalização de regiões de interesse conhecidas que não são analisadas por exoma.