Hipertensão arterial pulmonar [25 genes]

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é definida pelo aumento anómalo da pressão arterial pulmonar, podendo ser de origem idiopática (sem causa conhecida), hereditária ou associada a doenças sistémicas. Trata-se de uma doença progressiva, geralmente associada a um prognóstico desfavorável. Nos últimos anos, registaram-se avanços significativos no conhecimento da fisiopatologia e na utilidade da genética no acompanhamento de pacientes com suspeita da doença, o que permitiu reduzir o número de casos classificados como idiopáticos. Entre as formas hereditárias de hipertensão arterial pulmonar (HAP), uma grande proporção dos casos deve-se a mutações no gene BMPR2, nas quais se descreve um padrão de hereditariedade autossómica dominante com penetrância incompleta.

Existem também doenças com padrão de hereditariedade autossómica recessiva associadas à HAP, como a doença pulmonar veno-oclusiva/hemangiomatose capilar pulmonar (PVOD/PCH), associada a mutações bialélicas no gene EIF2AK4. Recentemente, foram descritas variantes patogénicas associadas a esta doença noutros genes, que foram incluídos no painel.

• Trata-se de uma doença rara, com uma prevalência estimada de 5–52/1 000 000 habitantes

• A realização de um diagnóstico adequado permite, em alguns casos, estabelecer uma estratificação de risco e/ou reclassificar a doença, proporcionando assim uma abordagem e um seguimento mais apropriados ao paciente. Por exemplo, os pacientes portadores de mutações patogénicas no gene BMPR2 ou ACVRL1 apresentam pior prognóstico do que os não portadores.

• Recomenda-se a realização de rastreio genético familiar quando é identificada uma mutação patogénica causal no caso índice. Isto permite detetar familiares portadores com risco de desenvolver a doença e evitar seguimentos desnecessários nos não portadores. Deve ter-se em consideração a variabilidade clínica e a penetrância incompleta da doença: os portadores devem ter um seguimento clínico adequado, embora nem todos venham a desenvolver a doença.

As Diretrizes internacionais sobre o diagnóstico e tratamento da hipertensão pulmonar recomendam o estudo e o aconselhamento genético em adultos e crianças com HAP (esporádica ou familiar) ou PVOD/PCH, bem como nos familiares com risco de serem portadores.

Aproximadamente 25–30% dos pacientes com hipertensão arterial pulmonar idiopática apresentam uma forma familiar mendeliana e são classificados como portadores de hipertensão arterial pulmonar hereditária. Em 70–80% dos casos, a variante genética causal afeta o gene BMPR2.

O rendimento do estudo genético na HAP, através da utilização de painéis de sequenciação massiva, não foi completamente estudado. De um modo geral, situa-se em torno dos 55%, sendo superior nos casos de HAP familiar ou associada a outras perturbações (THH), podendo ultrapassar os 80%.