A doença de Alzheimer (DA) é o tipo mais comum de demência neurodegenerativa primária (60–80% dos casos). Aproximadamente 25% dos pacientes com DA têm dois ou mais familiares afetados. Das formas familiares, apenas 5% apresentam início precoce (idade <65 anos). Nestes casos, a transmissão é autossómica dominante e está associada a variantes patogénicas nos genes PSEN1 (30–70%), PSEN2 (<5%) e APP (10–15%) (Loy et al., 2014). O alelo Ɛ4 do gene APOE constitui um fator de risco para a DA (OR = 2–3 em heterozigotia e OR = 14,9 em homozigotia; Farrer et al., 1997); contudo, a presença do alelo Ɛ4 de APOE não é necessária nem suficiente para o desenvolvimento da doença. Assim, embora a genotipagem de APOE possa ter utilidade clínica como apoio ao diagnóstico no contexto de outros dados sugestivos de DA, particularmente nas formas de início tardio (>65 anos), a sua utilização não está, de um modo geral, indicada em indivíduos assintomáticos. Importa ainda referir que a informação relativa ao genótipo APOE pode ser útil para a abordagem terapêutica do paciente, uma vez que o fármaco lecanemab (nome comercial Leqembi) está indicado para pacientes com nenhuma ou apenas uma cópia do alelo Ɛ4.
Entre 5–15% das demências pré-senis (<65 anos) são do tipo frontotemporal, com uma prevalência de 10–15/100 000 no grupo etário dos 45–65 anos. Entre 25–50% dos pacientes com demência frontotemporal apresentam antecedentes familiares de demência ou doença psiquiátrica, e 10–30% são compatíveis com um padrão de hereditariedade autossómica dominante (AD) (Rohrer et al., 2009). As variantes patogénicas em C9orf72, GRN e MAPT estão implicadas em 80% das famílias com formas AD. No gene C9orf72 foi identificada uma única alteração genética, associada à esclerose lateral amiotrófica (ELA) e/ou à demência frontotemporal, consistente numa expansão hexanucleotídica GGGGCC, não quantificável por técnicas de NGS e que requer um estudo específico.
