Publicado na revista Circulation e liderado pela Dra. Soledad García-Hernández como primeira autora e pelo Dr. Juan Pablo Ochoa como autor sénior e coordenador do trabalho, o estudo procura resolver o enigma dos casos em que não é identificada uma variante causal clara.
Madrid, 02 de setembro de 2025.
A miocardiopatia hipertrófica (CMH) é uma das doenças cardíacas com maior componente genético. Em muitos casos, apresenta um padrão de hereditariedade autossómico dominante, embora nem sempre exista um historial familiar evidente, devido a fenómenos como a penetrância incompleta, a expressividade variável ou o aparecimento de casos esporádicos.
Ao longo de décadas, a genética tem sido fundamental para a sua compreensão, em particular graças à identificação de variantes em genes sarcoméricos, como MYH7 ou MYBPC3. No entanto, apesar dos avanços, apenas em menos de 40% dos casos é possível identificar uma variante causal clara. O que acontece com os restantes pacientes?
Um estudo recentemente publicado na revista Circulation apresenta uma nova resposta: as variantes de efeito intermédio. O trabalho foi liderado pela Dra. Soledad García-Hernández, cardiologista na Health in Code e no Hospital Universitário Clínico San Cecilio de Granada. O Dr. Juan Pablo Ochoa, assessor clínico da Health in Code e investigador no Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), foi o coordenador e autor sénior do estudo.
O que são as variantes de efeito intermédio?
Quando falamos de variantes genéticas, é habitual distinguir entre dois extremos:
- Patogénicas ou provavelmente patogénicas (P/LP): alterações no ADN que, por si só, causam a doença. A maioria dos portadores acaba por desenvolver CMH.
- Benignas: variantes sem impacto biológico relevante.
As variantes de efeito intermédio situam-se entre estes dois polos. Não são inócuas, mas também não determinam a doença por si mesmas. Os indivíduos portadores apresentam um risco aumentado de desenvolver CMH, embora a penetrância seja inferior à das variantes classicamente patogénicas.
Estas variantes não eram estudadas porque permaneciam numa espécie de limbo: eram demasiado frequentes e consideradas de significado incerto (VUS, variant of uncertain significance) ou mesmo benignas, não sendo reportadas nos estudos genéticos. Por outro lado, também não eram suficientemente frequentes para serem avaliadas nos estudos de associação genómica ampla (GWAS) utilizados na construção de pontuações de risco poligénico.
O papel das variantes de efeito intermédio na miocardiopatia hipertrófica
Segundo o Dr. Juan Pablo Ochoa, estas variantes poderão explicar entre 5% e 10% dos casos de CMH que atualmente são considerados geneticamente negativos. Para além disso, modulam a expressão fenotípica: quando em combinação com variantes patogénicas clássicas, a doença tende a manifestar-se de forma mais grave.
Embora ainda haja muito a aprender sobre o seu papel noutras patologias, a sua relevância não parece limitar-se à CMH. Existem indícios de que, noutras miocardiopatias (dilatada, arritmogénica) e até em canalopatias, como a síndrome do QT longo, estas variantes poderão também desempenhar um papel relevante.
A análise de enriquecimento: como detetar variantes de efeito intermédio
A identificação de variantes de efeito intermédio não é simples. Estas variantes surgem frequentemente também em indivíduos saudáveis, o que dificulta a sua interpretação. Para abordar esta questão, os investigadores aplicaram uma análise de enriquecimento: procederam à genotipagem de milhares de pacientes com CMH em comparação com controlos, avaliando se determinadas variantes eram significativamente mais frequentes nas pessoas com a doença.
O resultado foi claro: algumas variantes missense de efeito intermédio eram entre 2 e 15 vezes mais frequentes em pacientes com CMH do que na população geral.
Implicações clínicas das variantes de efeito intermédio
Embora muitas destas variantes já sejam detetadas, uma vez que os genes envolvidos integram os painéis clínicos, a diferença reside agora em como as interpretar e reportar. Até aqui, eram frequentemente desconsideradas por serem “demasiado frequentes” para um modelo mendeliano clássico. Este estudo demonstra que devemos começar a considerá-las de forma sistemática, criando repositórios que reúnam informação sobre o seu efeito e a sua frequência.
Quanto à prática clínica, o Dr. Juan Pablo Ochoa mantém ainda uma posição prudente: “Estamos a trabalhar num artigo de posicionamento com indicações sobre como gerir os pacientes portadores deste tipo de variantes”. Por enquanto, os pacientes com estas variantes devem ser orientados da mesma forma que aqueles com um estudo genético negativo. Ou seja, o seguimento deve basear-se na avaliação clínica e na avaliação familiar, até existirem recomendações claras.
Olhando para o futuro
Este trabalho abre uma nova linha na genética cardiovascular: as variantes de efeito intermédio preenchem o vazio entre as doenças monogénicas clássicas e os modelos poligénicos complexos. O seu estudo permitirá explicar mais casos, compreender melhor a variabilidade clínica e, em última análise, oferecer um aconselhamento mais preciso aos pacientes e às suas famílias.
Nas palavras do Dr. Juan Pablo Ochoa: “Estas variantes vão ser muito relevantes, porque completam a arquitetura destas doenças, situando-se entre o monogénico e o poligénico. Veremos muitos trabalhos sobre este tema nos próximos anos”.
Este estudo representa uma mudança de paradigma na genética da CMH. As variantes de efeito intermédio, até agora num limbo interpretativo, começam a ocupar o lugar que lhes corresponde: uma peça essencial para compreender a miocardiopatia hipertrófica.
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