Síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) [17 genes]

El SHUa es una enfermedad caracterizada por una tríada de manifestaciones: anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y fallo renal agudo. SHUa es una consecuencia de la alteración en la regulación de la activación del sistema del complemento en las superficies de las células, conduciendo a un daño endotelial mediado por C5 y por la vía terminal del complemento. Esta alteración puede estar causada por alteraciones genéticas de carácter monogénico, presencia de haplotipos de riesgo y desencadenantes externos e internos como infecciones crónicas graves, tratamientos farmacológicos concretos de larga duración, enfermedades autoinmunes, embarazo, intervenciones quirúrgicas, entre otros factores. Por lo tanto, los eventos que activan al complemento conducen a una actividad continua y no restringida de éste, produciendo lesión endotelial generalizada. Las mutaciones patogénicas incluyen las que producen la pérdida de función en un gen regulador del complemento (CFH, CFI, CD46 o THBD) o la ganancia de función en un gen efector (CFB o C3), así como variantes patogénicas en más de dos genes relacionados con la misma ruta. Además de los genes que afectan a las rutas del complemento, también deben incluirse los diagnósticos diferenciales de enfermedades con fenotipo solapante.

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El diagnóstico genético de SHUa proporciona la identificación precisa de la causa de la enfermedad, lo cual supone un criterio definitivo de diagnóstico. La identificación de la causa molecular proporciona información necesaria para el asesoramiento genético y manejo del paciente. El tratamiento del SHUa mediado por activación del complemento se basa en el empleo de anticuerpos monoclonales anti-C5. El pronóstico y penetrancia de la enfermedad varían según el defecto genético que porte el paciente, por lo que el estudio genético positivo aporta datos relevantes de carácter predictivo.

El panel de diagnóstico genético de SHUa está indicado cuando existe sospecha de la enfermedad, caracterizada por la triada anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y fallo renal agudo y presentación de al menos uno de los siguientes criterios:

  • Uno o más miembros de la familia con diagnóstico de SHUa.
  • Individuos con recidiva de SHU.
  • Exposición a desencadenantes, excluyendo toxina de Shiga.

Se estima que aproximadamente un 60% de los pacientes con diagnóstico de SHUa es portador de un defecto genético en los genes asociados a la enfermedad.

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Síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa)

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El servicio de diagnóstico genético de SHUa, incluye genes de la ruta alternativa del sistema del complemento y fenocopias del SHUa que incluye genes diferentes a los del complemento. Dentro de estos genes se estudian variantes altamente penetrantes que causan SHUa con carácter monogénico y haplotipos de riesgo que intervienen como modificadores de la enfermedad. Entre los haplotipos de riesgo se incluyen los siguientes haplotipos:

  • Gen CFH: haplotipo H1, H2, H3.
  • Genes CFHR3/CFHR1: haplotipos *A, *B, H4.
  • Gen CD46: haplotipos MCP1, MCP2, MCP3.
  • Gen C3: Polimorfismos de riesgo.
  • Gen THBF: Polimorfismo de riesgo.

  • ADAMTS13
  • C3
  • CD46
  • CFB
  • CFH
  • CFHR1
  • CFHR2
  • CFHR3
  • CFHR4
  • CFHR5
  • CFI
  • CFP
  • DGKE
  • G6PD
  • MMACHC
  • THBD
  • VTN

Genes Prioritarios: Genes en donde existe suficiente evidencia (clínica y funcional) para considerarlos asociados a la enfermedad; se encuentran incluidos en las guías de práctica clínica.
Genes Secundarios: Genes relacionados con la enfermedad, pero con un nivel de evidencia menor o que constituyen casos esporádicos.
*Genes Candidatos: Sin evidencia suficiente en humanos, pero potencialmente asociados a la enfermedad.

Referencias

  1. Sansbury FH, Cordell HJ, Bingham C, Bromilow G, Nicholls A, Powell R, Shields B, Smyth L, Warwicker P, Strain L, Wilson V, Goodship JA, Goodship TH, Turnpenny PD. Factors determining penetrance in familial atypical haemolytic uraemic syndrome. J Med Genet. 2014 Nov;51(11):756-64. doi: 10.1136/jmedgenet-2014-102498. Epub 2014 Sep 26. PubMed PMID: 25261570.
  2. Goicoechea de Jorge E, López Lera A, Bayarri-Olmos R, Yebenes H, Lopez-Trascasa M, Rodríguez de Córdoba S. Common and rare genetic variants of complement components in human disease. Mol Immunol. 2018 Oct;102:42-57. doi: 10.1016/j.molimm.2018.06.011. Epub 2018 Jun 18. Review. PubMed PMID: 29914697.
  3. Noris M, Bresin E, Mele C, Remuzzi G. Genetic Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome. 2007 Nov 16 [updated 2016 Jun 9]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. PubMed PMID: 20301541.