Hipercolesterolemia familiar [12 genes]

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por niveles elevados de C-LDL, aterosclerosis prematura e incremento de morbimortalidad cardiovascular en forma temprana. Constituye una de las enfermedades hereditarias más prevalentes (en torno a 1:250 en la mayoría de las poblaciones) y ha sido reconocida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un problema de salud mundial.

La HF es responsable de aproximadamente el 9% de los infartos en individuos menores de 65 años y hasta el 20% de los infartos en menores de 45 años. Un diagnóstico temprano y el inicio de terapias eficaces para reducir el C-LDL pueden retrasar significativamente la aparición de eventos cardiovasculares e incluso normalizar la esperanza de vida.

Se trata de una enfermedad de base genética que puede estar causada por una mutación puntual en un solo gen (HF monogénica) que da como resultado una eliminación deficiente de C-LDL de la circulación, o puede deberse a la suma de los efectos de varios polimorfismos (HF poligénica) donde cada uno de ellos aumenta un poco el C-LDL. Entre el 20% y el 40% de los pacientes con diagnóstico de HF clínicamente definida no muestran una mutación causal en los genes candidatos clásicos de HF. Estos individuos pueden tener una causa poligénica, ambiental o monogénica desconocida para su hipercolesterolemia. Se estima que en más del 80% de los pacientes con diagnóstico genético negativo la explicación poligénica es la causa más probable de su hipercolesterolemia. Para mayor complejidad, las causas poligénicas y monogénicas de la HF no son entidades mutuamente excluyentes, sino que interactúan, pudiendo existir una contribución poligénica en aquellos pacientes con HF monogénica.

Nuestros paneles están alineados con las recomendaciones más actuales de organizaciones internacionales, directrices de grupos de trabajo expertos y documentos de consenso de expertos nacionales e internacionales: European Society of Cardiology (ESC), European Atherosclerosis Society (EAS), Panel de Expertos en HF del Journal of the American College of Cardiology (JACC), National Lipid Association (NLA), Sociedad Española de Arteriosclerosis (SEA), American Heart Association (AHA), ClinGen Expert Panels, International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD), Organización Mundial de la Salud (WHO), Food and Drug Administration (FDA), National Institute for Health and Care Excellence (NICE),Food and Drug Administration (FDA).

Caracterizar el componente genético de una HF es de gran importancia ya que su pronóstico y, por tanto, el manejo clínico del paciente puede ser sustancialmente diferente al de las hipercolesterolemias determinadas por causas no genéticas. Es igualmente relevante determinar si la HF tiene una etiología monogénica o poligénica, ya que el riesgo cardiovascular difiere entre ambos grupos. Esta información tiene importantes implicaciones en el manejo del paciente y de la familia.

1. Hipercolesterolemia familiar heterocigota: 1/250 en la mayoría de las poblaciones
2. Hipercolesterolemia familiar homocigota: 1/240.000 (estimado)
3. Hipercolesterolemia familiar autosómica recesiva : < 1/1.000.000
4. Sitosterolemia: < 1/1.000.000
5. Deficiencia de lipasa ácida lisosomal: 1/177.000

La identificación de variantes causales confirma el diagnóstico de HF monogénica de acuerdo con los criterios diagnósticos vigentes, como el registro británico de Simon Broome, los criterios de la red holandesa de clínicas lipídicas (Dutch Lipid Clinic Criteria) o los criterios OMS-MEDPED, ampliamente utilizados para el diagnóstico de esta enfermedad. Estudios epidemiológicos recientes demostraron que el estudio genético de la HF tiene una elevada relación coste-eficiencia, contribuyendo a reducir el gasto sanitario a largo plazo.

Constituye un estudio indicado por múltiples comunidades científicas y grupos de trabajo sobre la materia a nivel internacional, integrando programas de detección poblacionales en diversos países. Las pruebas genéticas se consideran el «Gold standard» para el diagnóstico de la HF. Varios estudios han demostrado un valor pronóstico en el que, a cualquier nivel de C-LDL, un individuo con estudio genético positivo tendrá un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular que uno con estudio genético negativo. Una vez identificada la mutación en el caso índice, es importante iniciar el cribado genético familiar, que debe incluir a miembros de edad pediátrica, en quienes se ha demostrado el beneficio de realizar un diagnóstico e intervención terapéutica precoz.

Los genes seleccionados en este panel permiten realizar diagnóstico de HF, así como diagnósticos diferenciales con otras enfermedades hereditarias.

Orientado a pacientes con sospecha de hipercolesterolemia familiar considerando criterios clínicos vigentes debidamente validados.

La secuenciación mediante paneles de captura permite incrementar el rendimiento diagnóstico:

• Mayor cobertura y profundidad de secuenciación.
• Mejor resolución de CNVs.
• Customización de regiones de interés conocidas que no se estudian por exoma.