Hipercolesterolemia familiar (11 genes) + Polimorfismos LPA (2 SNPs)

La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad hereditaria caracterizada por una elevación marcada y persistente del colesterol LDL (C-LDL), habitualmente presente desde edades tempranas. La exposición acumulada a concentraciones elevadas de C-LDL favorece el desarrollo prematuro de aterosclerosis y aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular precoz. Afecta aproximadamente a 1 de cada 250–300 personas, aunque continúa estando ampliamente infradiagnosticada.

La sospecha clínica debe plantearse ante una elevación persistente del C-LDL, especialmente cuando está presente desde la infancia o la juventud, y se refuerza en presencia de antecedentes familiares de hipercolesterolemia o enfermedad cardiovascular prematura, enfermedad aterosclerótica precoz o signos como xantomas tendinosos y/o arco corneal.

El diagnóstico de HF permite identificar a las personas con una exposición prolongada a concentraciones elevadas de C-LDL, establecer un seguimiento y tratamiento preventivos y, cuando se identifica una variante causal, facilitar el estudio genético en cascada de los familiares en riesgo.

Una elevación persistente del C-LDL, compatible con un fenotipo de HF, puede ser consecuencia de una alteración monogénica, una predisposición poligénica, factores ambientales, causas secundarias o una combinación de estos elementos. Asimismo, determinadas enfermedades hereditarias pueden actuar como fenocopias de la HF, al producir un perfil clínico y/o bioquímico similar, aunque sus implicaciones diagnósticas y terapéuticas son diferentes.

Este servicio está diseñado para el diagnóstico molecular de la HF y de sus principales fenocopias, así como para la evaluación de genes y variantes con potencial efecto modificador sobre el fenotipo lipídico. Incluye, además, el análisis de polimorfismos seleccionados en LPA asociados a concentraciones elevadas de lipoproteína(a) [Lp(a)], cuya elevación constituye un factor de riesgo cardiovascular independiente.

El diseño y la interpretación del servicio se fundamentan en la evidencia científica disponible, las recomendaciones clínicas internacionales y los consensos de expertos aplicables. Las variantes potencialmente causales se clasifican conforme a los criterios ACMG/AMP y, cuando existen y son aplicables, a las especificaciones de ClinGen. La interpretación integra la información genética, clínica, bioquímica y familiar disponible para determinar la relevancia de cada hallazgo y sus implicaciones diagnósticas y familiares.

Indicado en pacientes con sospecha de HF o hipercolesterolemia primaria sugestiva de una base hereditaria, especialmente cuando presentan C-LDL persistentemente elevado —en particular desde edades tempranas o con concentraciones muy elevadas, tras evaluar las posibles causas secundarias—, antecedentes personales o familiares de enfermedad coronaria prematura, sobre todo si se acompañan de hipercolesterolemia, signos clínicos sugestivos, como xantomas tendinosos o arco corneal precoz, o criterios clínicos compatibles con HF. También está indicado ante la sospecha de otras enfermedades hereditarias que simulan una HF, especialmente cuando existen características clínicas o bioquímicas atípicas.

Como referencia, NICE recomienda derivar para valoración de estudio genético a quienes cumplen criterios de HF posible o definida según Simon Broome o presentan una puntuación DLCN superior a 5.

En familiares de una persona con una variante causal conocida, la primera opción suele ser el estudio dirigido de esa variante, sin necesidad de repetir sistemáticamente el panel completo.

• Hipercolesterolemia familiar heterocigota: 1/250-300
• Hipercolesterolemia familiar homocigota: 1/240.000 (estimado)
• Hipercolesterolemia familiar autosómica recesiva : <1/1.000.000
• Sitosterolemia: <1/1.000.000
• Deficiencia de lipasa ácida lisosomal: 1/177.000

– Panel diagnóstico:
La identificación de una variante causal compatible con el fenotipo puede confirmar una HF monogénica o revelar una causa genética alternativa dentro del diagnóstico diferencial, con implicaciones específicas para el manejo clínico y para la realización de un estudio genético familiar en cascada dirigido a dicha variante. La información genética aporta también valor pronóstico: a concentraciones similares de C-LDL, la presencia de una causa monogénica se asocia con un mayor riesgo cardiovascular que en los pacientes en quienes no se identifica una causa monogénica. Además, conocer la causa molecular puede orientar la selección y la intensidad del tratamiento hipolipemiante, en función del gen implicado, el tipo de variante y su cigosidad.

– Variantes seleccionadas en el gen LPA:
El análisis de los polimorfismos rs10455872 y rs3798220 aporta información genética complementaria sobre la predisposición a concentraciones elevadas de Lp(a) y el riesgo cardiovascular asociado. Sin embargo, no sustituye la determinación de Lp(a) en sangre ni constituye un análisis exhaustivo del locus LPA. La ausencia de estos polimorfismos no excluye una concentración elevada de Lp(a).

Orientado a pacientes con sospecha de hipercolesterolemia familiar considerando criterios clínicos vigentes debidamente validados.

El rendimiento diagnóstico depende de la probabilidad clínica previa y del alcance técnico del análisis. Como referencia, un consenso de expertos publicado en JACC describe la identificación de una variante causal en los principales genes asociados a HF en aproximadamente el 60–80 % de los pacientes con HF clínicamente definida, frente al 21–44 % de aquellos con HF posible.

El diseño dirigido de nuestro servicio permite incorporar regiones de interés que pueden quedar fuera de un exoma convencional, optimizar la cobertura de regiones críticas y evaluar CNV y otras variantes estructurales mediante un análisis validado. Estas prestaciones pueden mejorar el rendimiento diagnóstico, especialmente en genes o regiones con cobertura insuficiente, variantes estructurales o áreas no representadas en el exoma convencional.