APOE. Genotipado alelos E2, E3 y E4 (farmacogenética) [1 gen]

El alelo 4 del gen APOE ha sido tradicionalmente nombrado en la literatura como APOE4, epsilon 4 (APOE ε4) o p.C112R (NP_000032.1: p.Cys130Arg). Representa el factor genético de riesgo mejor documentado en relación con enfermedad de Alzheimer (EA). Su presencia no es necesaria ni suficiente para desarrollar esta enfermedad. Asimismo, su presencia o ausencia no excluye que el individuo portador pudiera tener otra alteración genética causante de demencia ni sirve para diferenciar EA de otros tipos de demencia.

En pacientes tratados con anticuerpos monoclonales anti-beta amiloide, se ha descrito que el alelo APOE ε4 está asociado a un riesgo incrementado de anormalidades de imagen relacionadas con amiloide (ARIA), con un efecto dosis-dependiente según el número de alelos presentes (PMID: 40112274; PMID: 38165296).

Debido a este riesgo incrementado, se requiere realizar una genotipificación de APOE antes de iniciar tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-amiloide. En la Unión Europea, Reino Unido y Australia, estos tratamientos no están indicados en los pacientes homocigotos para APOE ε4 debido a la mayor incidencia de ARIA, mientras que en Estados Unidos la FDA ha autorizado lecanemab y donanemab independientemente del genotipo APOE (PMID: 40997839; PMID: 37495380).

El genotipo APOE aporta un valor complementario de consideración en el diagnóstico de pacientes con datos clínicos compatibles con enfermedad de Alzheimer. Además, cabe mencionar puede resultar útil en el manejo terapéutico del paciente. El uso de fármacos como lecanemab no está en general aconsejado en pacientes con el genotipo APOE4/4, por el riesgo de efectos adversos [https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/leqembi].

Aunque el alelo 4 del gen APOE representa el principal factor genético de riesgo para EA, su presencia no es necesaria ni suficiente para desarrollar esta enfermedad. Asimismo, su presencia o ausencia no excluye que el individuo portador pudiera tener otra alteración genética causante de demencia ni sirve para diferenciar EA de otros tipos de demencia. Su uso para el asesoramiento de familiares asintomáticos está generalmente desaconsejado.