APOE. Genotipado alelos E2, E3 y E4 [1 gen]

El alelo 4 del gen APOE representa al factor genético de riesgo mejor documentado en relación con enfermedad de Alzheimer (EA), principalmente en casos familiares y de comienzo tardío, pero con prevalencia incrementada también en casos esporádicos y de comienzo más temprano. Se calcula que en EA la heredabilidad de la enfermedad asciende al 80%, de la cual APOE4 representa el 27,3%. Se ha estimado que el riesgo de desarrollar la enfermedad respecto de los no portadores se incrementa hasta 3 veces en heterocigotos (genotipo APOE3/4) y alrededor de 15 veces en homocigotos (genotipo APOE4/4); este efecto dosis dependiente se manifiesta también en la edad de debut de la enfermedad, de modo que un alelo 4 en heterocigosis se asocia con el comienzo de la enfermedad con hasta 5 años de anticipación, y un alelo 4 en homocigosis, con hasta 10 años.

Recientemente, un estudio realizado en una gran cohorte de pacientes con esta enfermedad que incluye más de 3.000 individuos con confirmación patológica de la misma, ha propuesto que los homocigotos para el alelo 4 (APOE4/4) representan una forma singular de la enfermedad de Alzheimer, ya que, en comparación con los homocigotos para el alelo 3, casi todos ellos exhibieron patología de la enfermedad y mostraron elevación de biomarcadores propios de la enfermedad a partir de los 55 años. A los 65 años, casi todos tenían niveles anormales de amiloide en el líquido cefalorraquídeo y el 75% mostró exploraciones de amiloide positivas, siendo esta prevalencia mayor en pacientes de edad más avanzada.

El genotipo APOE aporta un valor complementario de consideración en el diagnóstico de pacientes con datos clínicos compatibles con enfermedad de Alzheimer. Además, cabe mencionar puede resultar útil en el manejo terapéutico del paciente. El uso de fármacos como lecanemab no está en general aconsejado en pacientes con el genotipo APOE4/4, por el riesgo de efectos adversos [https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/leqembi].

Aunque el alelo 4 del gen APOE representa el principal factor genético de riesgo para EA, su presencia no es necesaria ni suficiente para desarrollar esta enfermedad. Asimismo, su presencia o ausencia no excluye que el individuo portador pudiera tener otra alteración genética causante de demencia ni sirve para diferenciar EA de otros tipos de demencia. Su uso para el asesoramiento de familiares asintomáticos está generalmente desaconsejado.