APOE. Genotipagem dos alelos E2, E3 e E4 [1 gene]

O alelo 4 do gene APOE representa o fator genético de risco mais bem documentado em relação à doença de Alzheimer (DA), principalmente em casos familiares e de início tardio, mas com prevalência aumentada também em casos esporádicos e de início mais precoce. Estima-se que, na DA, a herdabilidade da doença atinja 80%, dos quais o APOE4 representa 27,3%. Foi estimado que o risco de desenvolver a doença, em comparação com os não portadores, aumenta até 3 vezes nos heterozigotos (genótipo APOE3/4) e cerca de 15 vezes nos homozigotos (genótipo APOE4/4); este efeito dependente da dose manifesta-se também na idade de início da doença, de modo que um alelo 4 em heterozigotia se associa ao início da doença com até 5 anos de antecedência e um alelo 4 em homozigotia com até 10 anos.

Recentemente, um estudo realizado numa grande coorte de pacientes com esta doença, que inclui mais de 3000 indivíduos com confirmação patológica da mesma, propôs que os homozigotos para o alelo 4 (APOE4/4) representam uma forma singular da doença de Alzheimer, uma vez que, em comparação com os homozigotos para o alelo 3, quase todos exibiram patologia da doença e apresentaram elevação de biomarcadores próprios da doença a partir dos 55 anos. Aos 65 anos, quase todos apresentavam níveis anormais de amiloide no líquido cefalorraquidiano e 75% mostraram exames de amiloide positivos, sendo esta prevalência mais elevada em pacientes de idade mais avançada.

O genótipo APOE fornece um valor complementar relevante no diagnóstico de pacientes com dados clínicos compatíveis com doença de Alzheimer. Além disso, importa referir que pode ser útil na abordagem terapêutica do paciente. A utilização de fármacos como o lecanemab não é, de um modo geral, aconselhada em pacientes com o genótipo APOE4/4, devido ao risco de efeitos adversos [https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/leqembi].

Embora o alelo 4 do gene APOE represente o principal fator genético de risco para a DA, a sua presença não é necessária nem suficiente para desenvolver esta doença. Do mesmo modo, a sua presença ou ausência não exclui que o indivíduo portador possa ter outra alteração genética causadora de demência, nem serve para diferenciar a DA de outros tipos de demência. A sua utilização para o aconselhamento de familiares assintomáticos está geralmente desaconselhada.