APOE. Genotipagem dos alelos E2, E3 e E4 (farmacogenética) [1 gene]

O alelo ε4 do gene APOE tem sido tradicionalmente referido na literatura como APOE4, épsilon 4 (APOE ε4) ou p.C112R (NP_000032.1: p.Cys130Arg). Constitui o fator de risco genético mais bem documentado associado à doença de Alzheimer (DA). No entanto, a sua presença não é nem necessária nem suficiente para o desenvolvimento da doença. Da mesma forma, a sua presença ou ausência não exclui a possibilidade de o doente ser portador de outras alterações genéticas causadoras de demência, nem permite distinguir a DA de outros tipos de demência.

Em doentes tratados com anticorpos monoclonais anti-beta-amiloide, o alelo APOE ε4 tem sido associado a um risco aumentado de anomalias imagiológicas relacionadas com amiloide (ARIA), observando-se um efeito dependente da dose de acordo com o número de alelos presentes (PMID: 40112274; PMID: 38165296).

Devido a este risco acrescido, a genotipagem do gene APOE é necessária antes do início do tratamento com anticorpos monoclonais anti-amiloide. Na União Europeia, no Reino Unido e na Austrália, estes tratamentos não estão indicados em doentes homozigóticos para APOE ε4 devido à maior incidência de ARIA, enquanto nos Estados Unidos a FDA autorizou a utilização de lecanemab e donanemab independentemente do genótipo APOE (PMID: 40997839; PMID: 37495380).

O genótipo APOE fornece um valor complementar relevante no diagnóstico de pacientes com dados clínicos compatíveis com doença de Alzheimer. Além disso, importa referir que pode ser útil na abordagem terapêutica do paciente. A utilização de fármacos como o lecanemab não é, de um modo geral, aconselhada em pacientes com o genótipo APOE4/4, devido ao risco de efeitos adversos [https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/leqembi].

Embora o alelo 4 do gene APOE represente o principal fator genético de risco para a DA, a sua presença não é necessária nem suficiente para desenvolver esta doença. Do mesmo modo, a sua presença ou ausência não exclui que o indivíduo portador possa ter outra alteração genética causadora de demência, nem serve para diferenciar a DA de outros tipos de demência. A sua utilização para o aconselhamento de familiares assintomáticos está geralmente desaconselhada.