Demencia [50 genes]

La enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo de demencia neurodegenerativa primaria más común (60-80% de los casos). Aproximadamente el 25% de los pacientes con EA tiene 2 o más familiares afectos. De las formas familiares, sólo en 5% tiene un comienzo temprano (edad <65 años). En estos casos, la transmisión es autosómica dominante y está causada por variantes patogénicas en los genes PSEN1 (30-70%), PSEN2 (<5%) y APP (10-15%) (Loy et al., 2014). El alelo Ɛ4 del gen APOE representa un factor de riesgo para la EA (OR=2-3 en heterocigosis, OR=14,9 en homocigosis; Farrer et al., 1997) aunque la presencia del alelo Ɛ4 de APOE no es necesaria ni suficiente para desarrollar la enfermedad. Por ello, si bien el genotipado de APOE puede tener utilidad clínica de apoyo al diagnóstico en el contexto de otros datos sugestivos de EA, particularmente en las formas de comienzo tardío (>65 años), su uso en general no está indicado en individuos asintomáticos. Cabe mencionar que además la información sobre el genotipo APOE puede ser de utilidad para el manejo terapéutico del paciente, ya que el fármaco lecanemab (nombre comercial Leqembi) está indicado para pacientes con una o ninguna copia del alelo Ɛ4.

Entre el 5-15% de las demencias preseniles (<65 años) son de tipo frontotemporal, con una prevalencia de 10-15/100.000 en el grupo de edad de 45-65 años. El 25-50% de los pacientes con demencia frontotemporal presenta antecedentes familiares de demencia o enfermedad psiquiátrica y el 10-30% es compatible con un patrón de herencia autosómica dominante (AD) (Rohrer et al., 2009). Las variantes patogénicas en C9orf72, GRN y MAPT están implicadas en el 80 % de las familias con formas AD. En el gen C9orf72 se ha identificado una única alteración genética, asociada a esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y/o demencia frontotemporal, consistente en una expansión hexanucleotídica GGGGCC, no cuantificable mediante técnicas de NGS que requiere un estudio específico.

La demencia supone un importante problema socio-sanitario y económico. El 25% de las personas mayores de 55 años tiene antecedentes familiares de demencia. En 2018, 8,8 millones de personas vivían con demencia solo en la Unión Europea (Dementia in Europe Yearbook 2019).

Diagnóstico, pronóstico y asesoramiento genético en individuo afectado y familiares. El genotipo APOE puede ser de utilidad para el manejo terapéutico en los pacientes con Alzheimer, ya que el fármaco lecanemab (nombre comercial Leqembi) está indicado para pacientes con una o ninguna copia del alelo Ɛ4.

Pacientes con sospecha clínica de demencia.