Dislipidemias + PGx das estatinas + HF poligénica + Risco CV [31 genes]

As dislipidemias de origem genética abrangem um amplo espectro de alterações do metabolismo dos lípidos, estando a maioria estreitamente associada a um risco acrescido de aterosclerose prematura.

Entre estas, as hiperlipidemias (em particular as caracterizadas por níveis elevados de colesterol LDL ou de triglicéridos) constituem um fator de risco significativo para a doença cardiovascular, uma vez que atuam desde períodos muito precoces da vida e representam um fator de mau prognóstico no paciente afetado. Estima-se que aproximadamente 9% dos enfartes do miocárdio em indivíduos com menos de 65 anos e até 20% dos enfartes em indivíduos com menos de 45 anos sejam devidos a dislipidemias monogénicas, principalmente à hipercolesterolemia familiar (HF). Além disso, alguns tipos de hiperlipidemia, como as hipertrigliceridemias graves, constituem uma causa rara, mas bem documentada, de pancreatite, associada a um mau prognóstico.

Por outro lado, determinadas hipolipidemias podem predispor ao desenvolvimento de aterosclerose, enquanto outras não se associam a um aumento do risco cardiovascular, podendo, contudo, originar outras complicações metabólicas e neurológicas.

O espetro clínico e genético das dislipidemias é altamente complexo. As formas poligénicas são muito mais frequentes e a sua expressão é influenciada por fatores ambientais e secundários. Em muitos casos, o defeito genético subjacente é, por si só, insuficiente para provocar doença, a menos que coexistam comorbilidades, influências ambientais ou fatores genéticos adicionais. Estima-se que mais de 60% da variabilidade dos lípidos séricos seja determinada geneticamente, sendo a maior parte dessa variação atribuível a influências poligénicas. As formas monogénicas, embora menos prevalentes, apresentam geralmente um quadro clínico mais bem definido e podem ser herdadas segundo um padrão dominante ou recessivo. Ao contrário das formas poligénicas, as dislipidemias monogénicas tendem a manifestar-se de forma independente dos fatores ambientais.

O diagnóstico preciso das dislipidemias de origem genética é fundamental, uma vez que o seu prognóstico e a abordagem terapêutica podem diferir de forma substancial consoante o tipo de alteração subjacente. O reconhecimento adequado destas condições permite uma melhor gestão do risco cardiovascular nos casos em que este se encontra presente, bem como a prevenção de complicações metabólicas nas formas que não estão associadas à aterosclerose, mas que podem ter impacto na saúde do paciente e da sua família.

• Hipercolesterolemia familiar heterozigótica: 1/250 na maioria das populações
• Hipercolesterolemia familiar homozigótica: 1/240 000 (estimado)
• Hipercolesterolemia familiar autossómica recessiva: <1/1 000 000
• Hipercolesterolemia familiar poligénica: 1/15 (estimado)
• Sitosterolemia: <1/1 000 000
• Deficiência de lípase ácida lisossomal: 1/177 000
• Síndrome de quilomicronemia familiar: 1/250 000 (estimado)
• Hipertrigliceridemia infantil transitória: <1/1 000 000
• Síndrome de quilomicronemia multifatorial (SCM): 1/600–1000
• Hipertrigliceridemias poligénicas: 1–10/100
• Disbetalipoproteinemia familiar: 1–10/1000
• Hiperlipidemia combinada familiar: 1/150
• Deficiência de lípase hepática: <1/1 000 000
• Hipobetalipoproteinemia familiar: 1/500–1000
• Abetalipoproteinemia (síndrome de Bassen-Kornzweig): <1/1 000 000
• Doença por retenção de quilomícrons (doença de Anderson): <1/1 000 000
• Hipoalfalipoproteinemia familiar (défice de apo A-I): <1/1 000 000
• Alfalipoproteinemia (doença de Tangier): <1/1 000 000
• Défice familiar de LCAT (doença do olho de peixe e doença de Norum): 1/1 000 000
• Hipolipidemia combinada familiar: desconhecida.

Este painel permite avaliar, de forma integrada, toda a informação genética relevante para a abordagem de um paciente com suspeita clínica de algum tipo de dislipidemia.

• A aplicação de pontuações de risco poligénico é útil para refinar o diagnóstico e a previsão do risco cardiovascular futuro:
  • Pontuação de risco de HF poligénica (PRS de HF poligénica). Utilizamos uma das pontuações mais validadas, que inclui 12 SNP e estratifica os pacientes com base na probabilidade de apresentarem uma HF de causa poligénica (Talmud et al., 2013). Tanto os pacientes com estudo genético negativo como aqueles com estudo positivo (HF monogénica) podem beneficiar do conhecimento da sua pontuação de HF poligénica. A HF poligénica pode apresentar um prognóstico mais benigno e não é transmitida à família segundo um padrão mendeliano. No entanto, associa-se a um risco cardiovascular superior ao da hipercolesterolemia não genética, provavelmente devido a uma exposição mais prolongada a níveis elevados de colesterol, podendo estes pacientes necessitar de uma terapêutica hipolipidemiante mais agressiva. Pode também ser útil em pacientes com variantes de significado incerto (por exemplo, num gene de elevada relevância como o LDLR) e com baixa pontuação de HF poligénica, sugerindo que essas variantes poderão ter maior probabilidade de serem a causa da doença (neste caso, o estudo de cosegregação partiria de uma hipótese favorável).
  • Pontuação de risco genético cardiovascular (PRS cardiovascular). Utilizamos uma pontuação amplamente validada, que inclui 50 SNP e permite avaliar o risco genético de ocorrência de eventos coronários ao longo de um período de seguimento de 20 anos (Tada et al., 2015; Khera et al., 2016). A identificação de um valor elevado na pontuação genética de risco cardiovascular demonstrou constituir um fator independente dos fatores de risco tradicionais.
    O conhecimento do risco genético cardiovascular pode melhorar a previsão do risco global (isoladamente ou em combinação com algoritmos de risco existentes), permite implementar modificações do estilo de vida e pode ajudar a melhorar a adesão ao tratamento.
• O estudo farmacogenético permite orientar para a terapêutica mais adequada a cada paciente, caso exista uma base genética que o justifique, com base na informação mais atualizada das principais orientações de prática clínica em farmacogenética e das fichas técnicas de agências reguladoras.

Orientado para pacientes que apresentam alterações do metabolismo lipídico, especialmente aqueles que não apresentam hipercolesterolemia ou hipertrigliceridemias isoladas, que se encontrem sob tratamento com estatinas (ou em que este tratamento esteja a ser considerado) e nos quais se pretenda conhecer o risco incremental de desenvolver eventos cardiovasculares isquémicos.