Sequenciação do genoma mitocondrial [37 genes]

Nesta categoria, integra-se um grupo heterogéneo de doenças que se desenvolvem como consequência de alterações em proteínas localizadas ao nível da mitocôndria. Estas proteínas são codificadas tanto por genes presentes no ADN mitocondrial como por genes nucleares.

O espetro de apresentação clínica pode ser muito amplo, desde formas mais graves de doença mitocondrial, que geralmente se manifestam na infância ou na primeira infância, até formas mais ligeiras diagnosticadas na idade adulta. Embora algumas afetem órgãos isolados, é mais frequente a apresentação multissistémica, que inclui manifestações neurológicas, metabólicas, miopáticas, renais e cardíacas, entre outras.

São doenças clinicamente heterogéneas, podem ocorrer em qualquer idade e tendem a manifestar-se com uma ampla variedade de sinais e sintomas clínicos, sendo habitualmente definidas como doenças multissistémicas. Algumas doenças mitocondriais podem agrupar-se em síndromes específicas, como a síndrome de Leigh (encefalomiopatia necrosante infantil subaguda), o MELAS (encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios tipo AVC) ou a síndrome de Alpers-Huttenlocher.

O diagnóstico baseia-se habitualmente em critérios clínicos, além da análise bioquímica e histoquímica de biópsias de tecido.

• Doenças mitocondriais de início na infância: 5–15/100 000 indivíduos
• Síndrome de Leigh (forma de apresentação mais comum): 2,5/100 000 indivíduos
• Adultos:
  • 9,6/100 000 indivíduos (por mutações no ADNmt)
  • 2,9/100 000 indivíduos (por genes nucleares)

O estudo genético nas doenças mitocondriais contribui para uma melhor caracterização clínico-molecular destes pacientes, além de permitir a realização de um adequado aconselhamento genético para o indivíduo e a sua família.

• Quando existe uma elevada suspeita de doença mitocondrial de acordo com as características clínicas, compatível com um padrão de hereditariedade autossómica recessiva ou ligado ao X.
• Quando existe uma forte suspeita de doença mitocondrial devido às características clínicas, estando ausentes ou sendo muito ligeiras as manifestações cardiovasculares.
• Quando existe suspeita de doença mitocondrial e predominam claramente as manifestações extracardíacas (acidose ou alterações metabólicas e envolvimento neurológico, como convulsões, neuropatia ou miopatia) em relação às cardiovasculares.

O defeito mitocondrial pode ser causado por mutações em genes do ADN nuclear (ADNn) e do ADN mitocondrial (ADNmt). Importa recordar, no contexto da suspeita genética, que cerca de 80% das doenças mitocondriais do adulto se devem a variantes patogénicas no ADNmt; contudo, estas representam apenas 20–25% dos casos de início na infância, nos quais os genes nucleares assumem maior relevância.