La expansión del hexanucleótido GGGGCC en la secuencia no codificante del gen C9orf72 está relacionada con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y/o demencia frontotemporal (DFT) (Renton et al., 2011 y DeJesus-Hernandez et al., 2011), de herencia autosómica dominante. Generalmente, los alelos menores de 25 repeticiones están considerados normales y los mayores de 60 patogénicos.
A nivel global, esta variante representa la causa más frecuente de ELA esporádica y familiar (7% y 38% de los casos respectivamente), la causa más frecuente de DFT esporádica (6% de casos) y una de las causas más frecuentes de DFT familiar (25% de casos) (Majounie et al., 2012).
En España, esta variante es responsable del 27% de la ELA familiar, 3% de la esporádica, 30% de DFT familiar y 22.58% de la esporádica (García-Redondo et al., 2013; van der Zee et al., 2013).
Los portadores de esta expansión son típicamente diagnosticados con ELA, DFT o ambas enfermedades. Algunos portadores no llegan nunca a desarrollar la enfermedad, lo que es compatible con una penetrancia incompleta.
Las manifestaciones iniciales pueden ser ELA o DFT puras y la aparición de otros síntomas es normal en el curso de la enfermedad. Aunque no existen características clínicas definitivas que permitan distinguir a estos pacientes de portadores de mutaciones en otros genes relacionados con ELA o DFT, esta variante suele asociarse con:
- Edad de inicio anterior (independientemente de los síntomas iniciales)
- Curso clínico más rápido
- Supervivencia más corta
- Inicio bulbar (en el caso de ELA)
- Mayor incidencia de familiares con enfermedades neurodegenerativas (sobre todo demencia, en 35% de los casos)
- Parkinsonismo (principalmente del tipo rígido-acinético con distonía focal y mala respuesta a la levodopa)
- Mayor propensión a desarrollar síntomas psiquiátricos como psicosis, delirios de inicio temprano, paranoia y alucinaciones de inicio tardío.
