ELA / DFT relacionadas con C9orf72 (expansiones C9orf72)

La expansión del hexanucleótido GGGGCC en la secuencia no codificante del gen C9orf72 está relacionada con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y/o demencia frontotemporal (DFT) (Renton et al., 2011 y DeJesus-Hernandez et al., 2011), de herencia autosómica dominante. Generalmente, los alelos menores de 25 repeticiones están considerados normales y los mayores de 60 patogénicos.

A nivel global, esta variante representa la causa más frecuente de ELA esporádica y familiar (7% y 38% de los casos respectivamente), la causa más frecuente de DFT esporádica (6% de casos) y una de las causas más frecuentes de DFT familiar (25% de casos) (Majounie et al., 2012). En España, esta variante es responsable del 27% de la ELA familiar, 3% de la esporádica, 30% de DFT familiar y 22.58% de la esporádica (García-Redondo et al., 2013; van der Zee et al., 2013). Los portadores de esta expansión son típicamente diagnosticados con ELA, DFT o ambas enfermedades. Algunos portadores no llegan nunca a desarrollar la enfermedad, lo que es compatible con una penetrancia incompleta. Las manifestaciones iniciales pueden ser ELA o DFT puras y la aparición de otros síntomas es normal en el curso de la enfermedad. Aunque no existen características clínicas definitivas que permitan distinguir a estos pacientes de portadores de mutaciones en otros genes relacionados con ELA o DFT, esta variante suele asociarse con una edad de inicio anterior (independientemente de los síntomas iniciales), curso clínico más rápido, supervivencia más corta, inicio bulbar (en el caso de ELA), una mayor incidencia de familiares con enfermedades neurodegenerativas (sobre todo demencia, en 35% de los casos), parkinsonismo (principalmente del tipo rígido-acinético con distonía focal y mala respuesta a la levodopa) y una mayor propensión a desarrollar síntomas psiquiátricos como psicosis, delirios de inicio temprano, paranoia y alucinaciones de inicio tardío.