• La variante de efecto intermedio p.Arg637Gln en el gen FHOD3 aumenta el riesgo de desarrollar miocardiopatía hipertrófica y se asocia a un fenotipo agresivo en portadores homocigotos.
• Así lo concluye un nuevo estudio liderado por el Dr. Juan Pablo Ochoa, director médico de Health in Code y el Dr. Jesús Piqueras Flores, del Hospital General Universitario de Ciudad Real. Se ha publicado en la revista Journal of Medical Genetics.
Madrid, 16 de enero de 2024.
El Dr. Juan Pablo Ochoa descubrió en 2018 la asociación de variantes en el gen FHOD3 (Formin Homology 2 Domain Containing 3) con el desarrollo de miocardiopatía hipertrófica (MCH). El cardiólogo argentino es director médico de Health in Code, científico en el CNIC y cardiogenetista en el Hospital Universitario Puerta de Hierro. Ahora, ha liderado un nuevo trabajo junto al Dr. Jesús Piqueras Flores, cardiólogo del Hospital General Universitario de Ciudad Real, en el que han participado diversos centros de España y de Irlanda.
La variante p.Arg637Gln del gen FHOD3 es una variante de baja frecuencia ubicada en una región relevante del gen, considerada un clúster en el que se localizan variantes causantes de enfermedades asociadas a MCH. Tiene un MAF (frecuencia del alelo menos común) de un 0,3%. En el estudio se evaluó la presencia de la variante en una cohorte de más de 22.000 probandos independientes secuenciados por NGS, siendo más prevalente en los pacientes con MCH comparando con los controles internos y de gnomAD, con ORs mayores a 5.
Esto significa que un portador de esta variante tiene, más o menos, 5 veces más riesgo de desarrollar MCH que un no portador. Sería una variante de muy baja penetrancia, estimada en 1%, pero podría contribuir con una alta proporción de casos de MCH (especialmente con genotipo negativo y esporádicos).
“Luego buscamos portadores homocigotos. Detectamos 5 probandos en nuestra cohorte y todos tenían diagnóstico de MCH. Todos los portadores, excepto uno, tenían fenotipos graves, con alta incidencia de arritmias ventriculares”, explica el Dr. Juan Pablo Ochoa. Toda esta información sugiere que la variante p.Arg637Gln en FHOD3 es una variante de baja penetrancia, con un efecto intermedio, que contribuye al desarrollo de MCH en heterocigosis simple, asociándose a un fenotipo más severo en portadores homocigotos.
¿Qué son las variantes genéticas de efecto intermedio?
Son variantes que se encuentran presentes en población control con relativa frecuencia, pero que aparecen sobrerrepresentadas en determinados fenotipos, por lo que existe una asociación con la enfermedad. No son tan frecuentes como los polimorfismos que se detectan en un GWAS (genoma wide association study), pero tampoco lo suficientemente infrecuentes para considerarlas “monogénicas” o “Mendelianas”.
Existe cierto debate sobre cómo nombrar a estas variantes, porque hay diferentes denominaciones que podrían utilizarse. El Dr. Juan Pablo Ochoa, opina que “llamarlas variantes de efecto intermedio es adecuado. Se podrían llamar también ‘variantes de baja penetrancia’. El término alelo (o variante) de riesgo o factor de riesgo se podría utilizar si la asociación no es tan marcada, como sucede con algunas variantes cercanas a la frecuencia de polimorfismos”.
Sobre su importancia, asegura que estas variantes “serán importantes en miocardiopatía hipertrófica, explicando una proporción elevada de los casos esporádicos o tardíos, con baja agregación familiar. Han sido muy importantes en el síndrome de QT largo, especialmente el adquirido, en donde hay muchas variantes consideradas factores de riesgo para el desarrollo de este fenotipo. Habrá que ir explorándolas en el resto de enfermedades cardiacas hereditarias, para saber si se replica lo observado”.
En este punto, surge una problemática con los criterios de clasificación de patogenicidad de las guías del ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics). Estas guías se han desarrollado fundamentalmente para variantes genéticas con un patrón mendeliano o monogénico, aplicadas a la genética clásica. “Los criterios que se utilizan no sirven para estas variantes, ya que entran en conflicto y terminan categorizándolas como variantes benignas o de significado incierto, cuando sí que tienen un efecto. Las guías hacen una mención a los ‘factores de riesgo’, en donde podrían incluirse estas variantes. Pero, definitivamente, se deberían revisar cuáles son los criterios a aplicar para llamar a una variante de esta manera”.
¿Cómo abordar el hallazgo de estas variantes?
Aún no está claro cuál es la conducta con la que debe proceder el profesional sanitario ante el hallazgo de una de estas variantes de efecto intermedio. “La respuesta fácil es que, si no hay ninguna otra variante presente en el estudio, se puede considerar al estudio negativo, ya que no se ha identificado ninguna variante que pueda usarse en forma predictiva. Entonces, se debería proceder con el screening clínico en cascada de los familiares de primer grado, como indican las guías. Es decir, seguir a los familiares de primer grado clínicamente con estudios complementarios a intervalos regulares”, asegura el Dr. Ochoa.
El Dr. Jesús Piqueras añade que, para establecer la patogenicidad de una variante genética, una de las claves es analizar la cosegregación familiar y analizar el fenotipo producido. Los métodos de estudio cardiológico son diversos y, cuando pretendemos demostrar relación causal entre un gen y una cardiopatía, debemos emplear las herramientas con mejor rendimiento para determinar la presencia o no de una cardiopatía así como de su gravedad o tipo.
“En este sentido, el trabajo presentado muestra un estudio exhaustivo en los pacientes y en la mayoría de familiares, empleando, por ejemplo, cardiorresonancia. Por otro lado, en el presente trabajo también es destacable el estudio post mortem de uno de los casos índice, donde se completó el análisis tras el estudio macroscópico e histopatológico con autopsia molecular que reveló que ambos alelos de FHOD3 tenían la misma variante estudiada. En muerte súbita cardiaca en jóvenes es de crucial importancia la autopsia molecular y estudio genético para poder esclarecer la etiología de esta y ampliar el conocimiento actual tal y como revela la familia reportada en el manuscrito”, añade el Dr. Piqueras.
Por el momento, no hay una indicación clara de que se deban incluir estas variantes genéticas como parte del screening en familiares de primer grado no afectados, ya que la conducta a seguir no está clara. “Mi opinión es que es posible que en el futuro estas variantes puedan incluirse si no hay otra causa de enfermedad clara y que los no portadores puedan discontinuarse del seguimiento (como se hace con las variantes monogénicas), mientras que los portadores deberían seguirse a intervalos menos regulares (ya que la penetrancia es mucho menor que en otras variantes). Pero esto todavía tiene que ser demostrado en un ensayo clínico para poder aplicarse en la práctica”, concluye el Dr. Juan Pablo Ochoa.
Principales conclusiones de este estudio colaborativo
En el estudio han participado seis centros de España e Irlanda. La colaboración intercentro es vital en lo que a investigación genética se refiere y, como apunta el Dr. Jesús Piqueras Flores, “la información que podemos extraer de familias o pacientes concretos es limitada a nivel local. Si agrupamos todo el conocimiento sobre un gen y su comportamiento en múltiples individuos y familias, este conocimiento se multiplica y crece exponencialmente, haciendo que los hallazgos reportados cobren una importancia muy relevante, sobre todo, como en nuestro trabajo, cuando implica analizar el papel y la relevancia de nuevos genes en patologías concretas”.
Tras el trabajo multicéntrico de 2018 liderado por Juan Pablo Ochoa y publicado en el JACC, quedó reflejada la importancia de FHOD3 en MCH en portadores heterocigotos, siendo este gen el responsable aproximadamente del 2% de MCH. Sin embargo, el fenotipo observado en este trabajo no era grave, y las variantes patogénicas se agrupaban en un clúster determinado.
“En este nuevo trabajo, por un lado, detectamos una variante presente en el mismo clúster, corroborando el papel relevante de esta región en la función proteica y en la patogenicidad del gen; y, por otro, demostramos la plausibilidad biológica del papel de este gen en MCH, de modo que homocigotos presentaban un fenotipo mucho más grave que los observados en los heterocigotos. Finalmente, los hallazgos enfatizan la importancia de analizar este gen en paneles de MCH, pues la variante estudiada en nuestro trabajo tiene una frecuencia poblacional “no baja” y, de hecho, en heterocigotos a veces se informa más como un factor de riesgo que como una variante claramente patogénica. Si estamos ante una variante que no es rara en MCH, la posibilidad de homocigotos no es tan baja como podríamos esperar”, concluye el Dr. Piqueras.
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